forum.dr-kwasniewski.pl

Współczesna Onkologia(2005)vol. 9;4(183-188)

Insulina oraz insulinopodobny czynnik wzrostu
– znaczenie w kancerogenezie
U chorych z rakiem jelita grubego oraz rakiem piersi stwierdza się większą częstość występowania cech insulinooporności niĹź w populacji ogĂłlnej [1, 2]. W przypadku obu tych nowotworĂłw większe ryzyko zachorowania stwierdza się u osĂłb z nadwagą i otyłych, u ktĂłrych insulinooporność występuje częściej (ryzyko u osĂłb z BMI >25 jest większe o 30–50 proc.) [3].
Insulinooporność jest podstawowym mechanizmem powstawania cukrzycy typu 2. U chorych z cukrzycą rak jelita grubego i rak piersi występuje o ok. 50–70 proc. częściej niĹź w ogĂłlnej populacji [4, 5]. Ryzyko jest większe u chorych, ktĂłrzy chorują na cukrzycę dłuĹźej niĹź 10 lat, co przemawia dodatkowo za znaczeniem insulinooporności. Regularna aktywność fizyczna, ktĂłra wyraĹşnie obniĹźa oporność na insulinę, powoduje zmniejszenie ryzyka raka jelita o 30–50 proc. [4]. Hiperinsulinemia pogarsza prognozę w raku piersi [5]. Wysoki poziom peptydu C, będącego markerem wydzielania insuliny, w prospektywnym badaniu był powiązany ze zwiększonym ryzykiem raka jelita grubego [6].
We włoskim badaniu oceniano wpływ stężenia fruktozaminy (jako pośredniego markera istnienia zaburzeń metabolicznych dotyczących gospodarki węglowodanowej) na ryzyko raka piersi. Stężenie fruktozaminy zbadano w zamrożonych próbkach krwi 5,5 roku po ich pobraniu. W tym czasie w grupie ponad 10 tys. kobiet uczestniczących w badaniu stwierdzono 144 przypadki raka piersi. U kobiet z najwyższego tercyla stężenia fruktozaminy stwierdzono o 60 proc. większe względne ryzyko raka piersi niż u kobiet z najniższego tercyla [7].
W badaniach na zwierzętach wykazano, Ĺźe zastosowanie streptozocyny, ktĂłra niszczy komĂłrki beta wysp trzustkowych, powodując niedobĂłr insuliny i cukrzycę, spowalnia wzrost guzĂłw nowotworowych sutka [8]. U szczurĂłw, ktĂłrym podawano iniekcje insuliny, stwierdzono większą ilość i większy rozmiar nieprawidłowych ognisk krypt jelitowych (aberrant crypt foci – ACF), ktĂłre są uznawane za stan przedrakowy raka jelita u zwierząt laboratoryjnych [9]. Pod wpływem insuliny prowokowane farmakologicznie guzy jelita powstawały szybciej i w wiekszej ilości [10].
Insulina jest znanym czynnikiem mitogennym (chociaż udowodniono to tylko dla ponadfizjologicznych stężeń insuliny), co bywa wykorzystywane w hodowlach tkankowych [8].
Insulina pobudza też sekrecję IGF i ten efekt wydaje się podstawowym czynnikiem sprzyjającym kancerogenezie, ponieważ IGF bierze udział w wielu procesach dotyczących wzrostu i podziałów komórkowych.
Ponad 90 proc. krążącej puli IGF jest związane z białkiem wiążącym IGF (insulin-like growth factor binding protein – IGFBP). Większość IGF i IGFBP jest wytwarzana w wątrobie przy pobudzającym udziale hormonu wzrostu [11]. Katabolizm obu tych związkĂłw odbywa się w tkankach obwodowych pod wpływem proteaz.
Receptory dla IGF znajdują się zarówno w prawidłowych komórkach nabłonkowych, jak i komórkach nowotworowych. Ich aktywacja hamuje apoptozę komórkową. Zatem IGF może pobudzać kancerogenezę poprzez modyfikujący wpływ na mechanizm programowanej śmierci komórek. Wysokie stężenie IGF przyczynia się również do nasilenia ilości podziałów komórkowych, co może sprzyjać występowaniu mutacji molekularnych, w konsekwencji których dochodzi do inicjacji nowotworzenia [12, 13].
Na stężenie IGF w surowicy krwi wpływają w istotny sposób czynniki żywieniowe. Głodzenie (a zwłaszcza niedobór niezbędnych aminokwasów) powoduje obniżenie stężenia IGF, podczas gdy nadmierne spożycie pokarmów może nasilać jego produkcję [14]. W porównaniu ze sposobem żywienia z przewagą tłuszczów, dieta wysoko węglowodanowa silniej pobudza syntezę IGF [15]. Badania prowadzone na zwierzętach sugerują, że w wydzielaniu IGF pewną rolę odgrywają również substancje mineralne, przede wszystkim cynk [16].

Dlaczego IGF jest tak istotny dla inicjacji kancerogenezy?
Powodem tak dużej roli IGF w procesie inicjacji kancerogenezy jest fakt, że wpływa on na regulację ekspresji genu ras. Tymczasem mutacje białka ras, wytwarzanego pod wpływem genu ras, są stwierdzane we wczesnych etapach rozwoju raka (przede wszystkim raka jelita grubego) [17]. Wykazano, że mutacje ras przyczyniają się do przemiany komórek polipów gruczołowych w komórki raka jelita [18].
Jak już wcześniej wspomniano, produkcja IGF jest pobudzana przez hormon wzrostu. Obserwacje chorych z akromegalią, która przebiega ze znacznie podwyższonym wydzielaniem hormonu wzrostu wykazują, że u tych chorych ryzyko łagodnych i złośliwych guzów jelita grubego jest kilkanaście razy większe [19].
U mężczyzn, ktĂłrzy brali udział w amerykańskim badaniu Physicians’
Health Study, badano stężenie IGF w surowicy i odniesiono je do ryzyka zachorowania na raka jelita grubego. W czasie 12 lat obserwacji na raka zachorowały 192 badane osoby. Obliczono, Ĺźe u mężczyzn z najwyĹźszym stężeniem IGF (gĂłrny kwintyl) względne ryzyko raka jelita było 1,5-krotnie wyĹźsze niĹź u mężczyzn z najniĹźszym stężeniem IGF (dolny kwintyl) [20]. Podobne wyniki otrzymano, analizując stężenie IGF u osĂłb biorących udział w badaniu Flexi-Scope Trial – wysokie stężenie IGF było powiązane z większym ryzykiem duĹźych polipĂłw jelita (pow. 1 cm średnicy) oraz polipĂłw z dysplazją komĂłrkową duĹźego stopnia [21].
W innych badaniach stwierdzono, że wysokie stężenie IGF zwiększa ryzyko raka prostaty, płuc oraz piersi [8, 22].

Indeks glikemiczny
Występowanie insulinooporności w dużym stopniu zależy od różnych czynników żywieniowych. Najważniejszym czynnikiem sprzyjającym insulinooporności jest dodatni bilans energetyczny. Znaczenie mają jednak również rodzaj i właściwości spożywanych węglowodanów, a zwłaszcza ich indeks glikemiczny.
Indeks glikemiczny (IG) produktów spożywczych definiuje się jako pole pod krzywą zmiany stężenia glukozy (odpowiedzi glikemicznej) po spożyciu badanego produktu w ilości zawierającej 50 g węglowodanów, w porównaniu z polem pod krzywą produktu standardowego (glukozy lub białego pieczywa) zawierającego taką samą ilość węglowodanów [23]. Jest on wartością stałą dla określonego produktu. Mówiąc ogólnie, niskim IG charakteryzują się nasiona roślin strączkowych, owoce i większość warzyw oraz razowe pieczywo. Natomiast produkty wysoko przetworzone cechują się na ogół wysokim IG. Wysoki IG mają również słodkie napoje oraz gotowane ziemniaki i ryż [24].
W celu określenia wpływu złożonych posiłków oraz całego sposobu żywienia na reakcję glikemiczną wprowadzono pojęcie ładunku glikemicznego. Jest on iloczynem wartości IG oraz zawartości węglowodanów w porcji produktu. Określa zatem nie tylko jakość węglowodanów obecnych w produkcie, ale również ich ilość [25].
Koncepcja IG cieszy się coraz większym zainteresowaniem fizjologów, stanowiąc pożyteczne narzędzie przydatne w badaniach metabolizmu węglowodanów. Lawino rośnie liczba publikacji odnoszących IG diety do patogenezy, zapobiegania i leczenia wielu chorób przewlekłych, w tym otyłości, choroby niedokrwiennej serca, cukrzycy i zaburzeń gospodarki lipidowej [23, 26]. Ukazują się również prace wiążące wysoki IG diety z większym ryzykiem zachorowania na choroby nowotworowe.
Jest to związane z wpływem produktów o wysokim IG na glikemię. Ich spożycie powoduje gwałtowny i wysoki wzrost stężenia glukozy w surowicy krwi. Na skutek tego dochodzi do silnego pobudzenia wydzielania insuliny. Jeżeli w zwyczajowym sposobie żywienia dominują produkty o wysokim IG, to dochodzi do niemal permanentnego hiperinsulinizmu. Gdy taka sytuacja utrzymuje się przez wiele lat, to (na skutek współdziałania wielu mechanizmów, w tym utraty wrażliwości tkanki mięśniowej i tkanki tłuszczowej na działanie insuliny w przebiegu otyłości) istnieje zwiększone ryzyko powstania insulinooporności, charakteryzującej się coraz mniej sprawnym wchłanianiem glukozy do komórek różnych tkanek pod wpływem tej samej ilości insuliny [23, 26]. Do insulinooporności może dochodzić również z powodu bezpośredniego toksycznego wpływu hiperglikemii [27].
Dowody na wpływ IG diety pochodzą przede wszystkim z prac epidemiologicznych. W badaniach laboratoryjnych udało się jednak udowodnić, że wysoki IG zwiększa względne ryzyko mutacji genu Ki-ras w kodonie 13 [28]. U szczurów z farmakologicznie indukowanym rakiem jelita, którym podawano karmę o wysokim IG, stwierdzono wcześniejsze tworzenie się nieprawidłowych ognisk krypt jelitowych i większą ich liczbę niż w grupie otrzymującej karmę o niskim IG [9].

Badania epidemiologiczne dotyczące wpływu
IG na ryzyko nowotworĂłw
W wielu badaniach epidemiologicznych oceniano ryzyko powstawania nowotworów złośliwych w odniesieniu do spożycia poszczególnych produktów spożywczych. W Japonii stwierdzono zwiększone ryzyko raka jelita grubego u osób spożywających największe ilości ryżu, który charakteryzuje się wysokim IG [29]. Podobna zależność została wykazana w Australii w przypadku wysokiego spożycia ziemniaków, również mających wysoką wartość IG [30]. W populacji amerykańskiej większa częstotliwość spożywania przekąsek zawierających rafinowane cukry o wysokim IG korelowała dodatnio z ryzykiem raka jelita [31]. Natomiast w wiejskiej populacji Chin wyższe ryzyko raka jelita było dodatnio skorelowane z wysokim spożyciem ryżu, cukru i produktów zawierających przetworzoną skrobię [32]. Na podstawie wyników tych prac wydaje się, że ryzyko raka jelita jest większe u osób, u których w zwyczajowym sposobie żywienia dominują produkty spożywcze o wysokim IG.
W ostatnich latach przeprowadzono szereg badań, w których ryzyko różnych nowotworów złośliwych odnoszono bezpośrednio do średniego IG lub ładunku glikemicznego diety. Ich wyniki zostaną omówione poniżej.

IG a rak jelita
W badaniu obejmującym wielotysięczną populację amerykańską Slattery oceniał średni IG diety na podstawie wywiadu częstości spożycia (food frequency questionnire). Zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, których zwyczajowy sposób żywienia charakteryzował się najwyższym średnim IG i którzy prowadzili siedzący tryb życia, stwierdzono wyższe ryzyko wystąpienia raka jelita grubego (względne ryzyko przy porównaniu najwyższego i najniższego kwintyla wynosiło dla mężczyzn 3,46 a dla kobiet 2,00). Natomiast u osób aktywnych fizycznie średnia wartość IG nie wpływała na ryzyko raka jelita. Wysoki średni ładunek glikemiczny diety zwiększał ryzyko raka jelita o 69 proc. u kobiet i 87 proc. u mężczyzn. Zależność pomiędzy wysokim spożyciem cukru a ryzykiem raka była wyraźnie niższa [33].
W badaniu, które Franceschi przeprowadził we Włoszech, wykazano zwiększone o 70 proc. ryzyko powstania raka jelita grubego u osób, których dieta miała wysoki ładunek glikemiczny w porównaniu z dietą o niskim ładunku glikemicznym (porównywano najwyższy i najniższy kwintyl IG) [34].
Levi oceniał średni IG diety u ponad 300 chorych z rakiem jelita grubego w porównaniu ze sparowaną grupą kontrolną. Dla osób ze średniego i wysokiego tercyla IG stwierdzono wyższe ryzyko raka jelita w porównaniu z najniższym tercylem. Względne ryzyko wynosiło odpowiednio 2,2 oraz 1,8 [35].
Higginbotham wybrała z grupy 40 tys. kobiet uczestniczących w programie Women’s Health Study 174 kobiety, ktĂłre podczas 8 lat obserwacji zachorowały na raka jelita grubego. Okazało się, Ĺźe grupa o najwyĹźszym średnim ładunku glikemicznym diety (gĂłrny kwintyl) miała 2,85 razy większe względne ryzyko zachorowania niĹź grupa o najniĹźszym ładunku glikemicznym [36].
Terry opublikował wyniki badania prospektywnego przeprowadzonego w grupie niemal 50 tys. kobiet w wieku 40–59 lat w Kanadzie, ktĂłre obserwowano średnio przez ponad 16 lat. W tym czasie w tej grupie stwierdzono ok. 600 przypadkĂłw raka okrężnicy i odbytnicy. PorĂłwnano ryzyko wystąpienia raka jelita w zaleĹźności od całkowitego spoĹźycia węglowodanĂłw, spoĹźycia cukrĂłw prostych oraz średniego ładunku glikemicznego diety, porĂłwnując grupy z najwyĹźszego i najniĹźszego kwintyla spoĹźycia. W przypadku Ĺźadnego z ocenianych parametrĂłw nie stwierdzono róşnic istotnych statystycznie (róşnica względnego ryzyka nie przekraczała 5 proc.) [37]. Wyniki tej pracy nie potwierdzają znaczenia koncepcji IG w patogenezie raka jelita.
Ukazała się jedna praca dotycząca wpływu ładunku glikemicznego diety na powstawanie polipów dystalnego odcinka jelita grubego. W grupie ponad 34 tys. kobiet w czasie 16 lat obserwacji stwierdzono 1 715 przypadków polipów jelita. Nie wykazano, aby wysoki IG oraz wysoki ładunek glikemiczny diety zwiększały ryzyko powstania polipów [38].

IG a rak piersi
Augustin i wsp. badali sposób żywienia kobiet z wczesnym rakiem piersi w porównaniu ze sparowaną grupą kontrolną. Wykazano, że wysokie spożycie przekąsek zawierających przetworzone węglowodany o wysokim IG zwiększa względne ryzyko raka 1,3 raza [39].
Potuischman i wsp. w grupie kobiet po menopauzie stwierdzili 1,5 raza większe względne ryzyko raka w grupie z wysokim ładunkiem glikemicznym diety [40].
Cho i wsp. dokonali analizy danych pochodzących z badania Nurses’ Health Study, w ktĂłrym uczestniczyło ponad 90 tys. kobiet. W ciągu 8 lat obserwacji w tej grupie stwierdzono 714 przypadkĂłw raka piersi. U kobiet z nadwagą lub otyłych z najwyĹźszym ładunkiem glikemicznym diety stwierdzono większe względne ryzyko raka (1,6 raza) w porĂłwnaniu z grupą z najniĹźszym ładunkiem glikemicznym. Natomiast u kobiet z prawidłowym BMI nie stwierdzono takiej zaleĹźności [41].
W tej samej grupie u części kobiet zebrano wywiad dotyczący sposobu żywienia w okresie uczęszczania do szkoły średniej. Względne ryzyko raka piersi u kobiet z górnego kwintyla średniego IG diety było niemal o 50 proc. wyższe niż u kobiet w dolnego kwintyla [42].

W badaniu Women’s Health Study wzięło udział niemal 40 tys. kobiet w wieku pow. 45 lat. Po 7 latach stwierdzono 946 przypadkĂłw raka piersi. Nie stwierdzono, aby ładunek glikemiczny diety zwiększał ryzyko raka piersi w całej badanej populacji. Jednak w podgrupie kobiet w okresie przed menopauzą wiodących siedzący tryb Ĺźycia względne ryzyko było wyĹźsze 2,35 raza u kobiet z najwyĹźszym ładunkiem glikemicznym w porĂłwnaniu z grupą o najniĹźszym ładunku glikemicznym diety [43]. Autorzy przypuszczają, Ĺźe wpływ ładunku glikemicznego na rozwĂłj raka piersi jest modulowany przez dodatkowe czynniki, w tym styl Ĺźycia i czynniki hormonalne.
U kobiet uczestniczących w badaniu Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (ponad 63 tys. osób) po 5 latach udokumentowano 1 442 przypadki raka piersi. Nie stwierdzono wpływu IG ani ładunku glikemicznego na względne ryzyko raka [44].
W badaniu Leviego i wsp. u kobiet ze średniego i wysokiego tercyla ładunku glikemicznego diety występowało większe ryzyko raka piersi; odpowiednio 1,6 oraz 1,3 w porównaniu z grupą o najniższym ładunku glikemicznym [35].
W kanadyjskim badaniu National Breast Screening uczestniczyło niespełna 50 tys. kobiet. W czasie średnio ponad
16-letniej obserwacji rozpoznano 1 461 przypadków raka piersi. W grupie kobiet po menopauzie najwyższy ładunek glikemiczny diety zwiększał względne ryzyko raka o 1,87 raza w porównaniu z grupą o najniższym ładunku glikemicznym. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym nie stwierdzono wpływu ładunku glikemicznego na ryzyko raka piersi [45].
Wreszcie w pomenopauzalnej populacji kobiet duńskich nie wykazano wpływu indeksu glikemicznego ani ładunku glikemicznego diety na względne ryzyko raka piersi [46].

IG a rak trzustki
Badania epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diet wegańskich (zawierających warzywa i owoce mające w większości niski IG) jest związane z niższym ryzykiem raka trzustki [47].
WśrĂłd kobiet biorących udział w badaniu Nurses’ Health Study w czasie 18 lat obserwacji stwierdzono 180 przypadkĂłw raka trzustki. U kobiet z prawidłową masą ciała (BMI <25), aktywnych fizycznie, wysoki ładunek glikemiczny diety (gĂłrny kwintyl) zwiększał ryzyko raka trzustki o 53 proc. Natomiast u kobiet z nadwagą, prowadzących siedzący tryb Ĺźycia względne ryzyko raka trzustki było 2,67 raza wyĹźsze w grupie o najwyĹźszym ładunku glikemicznym w porĂłwnaniu z grupą o najniĹźszym ładunku glikemicznym [48].

IG a inne nowotwory złośliwe
Opublikowano tylko kilka prac dotyczących wpływu IG lub ładunku glikemicznego diety na ryzyko innych nowotworów złośliwych. Większość z tych prac pochodzi z tego samego ośrodka kanadyjskiego.
Na podstawie badania sposobu żywienia ponad 1 000 kobiet z rakiem jajnika w porównaniu z grupą kontrolną w grupie o najwyższym ładunku glikemicznym diety (górny kwartyl) stwierdzono wyższe ryzyko raka (1,7 raza) w porównaniu z grupą z najniższym ładunkiem glikemicznym (dolny kwartyl) [49].
W badaniu kohortowym u ponad 23 tys. kobiet po menopauzie w ciągu 15 lat stwierdzono 415 przypadki raka macicy. Wysoki ładunek glikemiczny diety (gĂłrny kwintyl) był związany z nieco wyĹźszym względnym ryzykiem raka – 1,24. Po wyłączeniu grupy kobiet z cukrzycą względne ryzyko wzrosło do 1,46 [50].
W przypadku raka jamy ustnej, krtani i przełyku względne ryzyko w populacji włoskiej o najwyższym ładunku glikemicznym diety (górny kwintyl) było 1,8 raza wyższe niż w grupie o najniższym ładunku glikemicznym [51].
Wysoki ładunek glikemiczny (górny kwartyl) zwiększał względne ryzyko raka żołądka o 1,94 raza w porównaniu z niskim ładunkiem glikemicznym (dolny kwartyl) [52].
Dla raka prostaty najwyższy kwintyl ładunku glikemicznego diety był związany z ryzykiem 1,41 raza wyższym niż w grupie z najniższym ładunkiem glikemicznym [53].

Wnioski
Na podstawie badań laboratoryjnych, badań prowadzonych na zwierzętach oraz badań epidemiologicznych u ludzi wykazano, że wysoki ładunek glikemiczny diety może zwiększać ryzyko wystąpienia wielu nowotworów złośliwych. Mechanizm tego wpływu nie jest dotychczas w pełni poznany, jednak wiele danych przemawia za znaczeniem hiperinsulinemii i insulinooporności. Niezbędne są dalsze wielokierunkowe badania, które pozwolą na pełniejsze wyjaśnienie obserwowanych zjawisk patofizjologicznych oraz być może pozwolą na sprecyzowanie zaleceń żywieniowych przydatnych w prewencji chorób nowotworowych.

Adres do korespondencji
dr med. Janusz Ciok
Pracownia Prewencji Pierwotnej
ChorĂłb Uwarunkowanych Zanieczyszczeniami
i Wadliwym Ĺťywieniem
Zakład Bezpieczeństwa Żywności i Żywienia
Instytut Żywności i Żywienia
ul. Powsińska 61/63
02-903 Warszawa
e-mail: jciok@izz.waw.pl

http://www.termedia.pl/showpdf.php?article_id=3394&filename=Indeks.pdf&priority=1