Dario Ronin
Go
|
dla Admina ( i nie tylko )
Ketogeneza
W pewnych warunkach metabolicznych, związanych ze znacznym nasileniem utleniania kwasów tłuszczowych wątroba wytwarza znaczne ilości kwasu acetooctowego i beta-hydroksymasłowego. Kwas acetooctowy ulega ciągłej samoistnej przemianie (dekarboksylacji) do acetonu. Te 3 substancje są znane pod wspólną nazwą ciał ketonowych. Kwas acetooctowy i kwas beta-hydroksymasłowy są wzajemnie przekształcane pod wpływem mitochondrialnego enzymu dehydrogenezy betahydroksymasłowej. Stosunek tych 2 metabolitów w surowicy waha się od 1:1 do 1:10. Stężenie ciał ketonowych w surowicy dobrze odżywionych ludzi nie przekracza 0,2 mmol/litr.
Wydalanie ciał ketonowych z moczem wynosi zwykle mniej aniżeli 1 mg w ciągu 24 godz.
Szlak ketogenezy obejmuje kondensację acetoacetylo-CoA z jeszcze jedną cząsteczką acetylo-CoA i wytwarzany jest beta-hydroksy-3 metyloglutarylo-CoA. Odpowiednia liaza umożliwia odczepienie acetylo-CoA od ww. metabolitu i dzięki temu powstaje kwas acetooctowy. Kwas acetooctowy jest w równowadze z kwasem beta-hydroksymasłowym dzięki reakcji katalizowanej przez dehydrogenezę beta-hydroksymasłową, co ma miejsce w mitochondriach wielu tkanek, łącznie z wątrobą.
Opisany powyżej stosunek kwasu beta-hydroksymasłowego do kwasu acetooctowego zależny jest od mitochondrialnego stosunku NAD do NADH, tj. stanu redoksowego i zwykle wynosi 1:2.
Wątroba u człowieka jest jedynym narządem, który wydziela znaczne ilości ciał ketonowych do krwi. Skład ciał ketonowych u człowieka to zwykle 78 proc. kwasu beta-hydroksymasłowego, 28 proc. kwasu acetooctowego i 2 proc. acetonu. Skład ten może być zmieniony, jak podano wyżej. Ciała ketonowe są ważnym paliwem energetycznym w tkankach pozawątrobowych.
Ketogeneza jest regulowana na 3 głównych etapach [1]:
1) kontroli uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z adipocytów,
2) aktywności palmitoilotransferazy karnitynowej I w wątrobie, która warunkuje proporcję dopływających wolnych kwasów tłuszczowych, przeznaczonych do utleniania, a nie do estryfikacji,
3) rozdziału acetylo-CoA między szlak ketogenezy a cykl kwasu cytrynowego.
Wolne kwasy tłuszczowe w wątrobie są prekursorem ciał ketonowych. Wiele wskazuje na to, że ketonemia jest spowodowana raczej zwiększoną produkcją ciał ketonowych, a nie zmniejszoną ich przemianą w tkankach pozawątrobowych.
W ketonemii umiarkowanego stopnia utrata ciał ketonowych z moczem wynosi jedynie kilka procent całkowitej ich produkcji i przemian. Istnieją różnice międzyosobnicze wydalania ciał ketonowych z moczem. Sprawia to, że ketonemia a nie ketonuria powinna być preferowana jako sposób oceny ketozy.
Ketozą nazywa się stan nadmiernego gromadzenia się kwasu acetooctowego i kwasu beta-hydroksymasłowego w ustroju człowieka. Ketoza nie wystąpi, jeśli nie ma zwiększonego stężenia wolnych kwasów tłuszczowych pochodzących z lipolizy triglicerydów w adipocytach. Wątroba w okresie sytości, jak i głodu jest w stanie wychwycić ok. 1/3 wolnych kwasów tłuszczowych napływających do niej.
Kwas acetooctowy i kwas beta-hydroksymasłowy występują w mitochondriach wielu tkanek, łącznie z wątrobą. Powstały kwas acetooctowy nie może być reaktywowany w wątrobie z wyjątkiem reakcji w hepatocycie, podczas której jest prekursorem w syntezie cholesterolu.
Ciała ketonowe (kwas acetooctowy i kwas beta-hydroksymasłowy) są utleniane w tkankach pozawątrobowych zależnie od ich stężenia. Jeżeli stężenie ciał ketonowych wzrasta, utlenienie ciał ketonowych również wzrasta aż do stężenia ok. 12 mmol/l, przy którym następuje wysycenie układów utleniających. Utlenienie acetonu następuje dużo trudniej i jest on wydalany z powietrzem i moczem [2].
Śpiączki
hiperglikemiczne
a ketogeneza
Niedobór insuliny prowadzi w zakresie przemiany tłuszczów do zahamowania syntezy kwasów tłuszczowych wskutek niedoboru wodoru uzyskanego w toku przemiany glukozy na szlaku pentozofosforanym, jak również z powodu zmniejszenia aktywności karboksylazy acetylo-CoA i syntazy kwasów tłuszczowych. W następstwie zahamowania syntezy i resyntezy triglicerydów oraz wskutek nasilenia lipolizy do wątroby z adiopocytów dopływają znaczne ilości wolnych kwasów tłuszczowych. W tej sytuacji, tzn. nadmiernej lipolizy, gdy pojawia się znacznie więcej wolnych kwasów tłuszczowych, ale równocześnie jest ograniczone zużytkowanie glukozy, w wątrobie wytwarzane są znaczne ilości kwasu acetooctowego i kwasu beta-hydroksymasłowego, które przekraczają możliwości jego utleniania w tkankach pozawątrobowych. Ostry niedobór insuliny wiedzie u tych chorych do hiperglikemii, ketonemii i kwasicy.
W wielu badaniach epidemiologicznych w USA zdarza się od 4,6 do 8 epizodów kwasicy ketonowej na 1 tys. pacjentów chorych na cukrzycę [3]. Przeciętnie 4–9 proc. hospitalizacji chorych na cukrzycę stanowi śpiączka cukrzycowa ketonowa [4].
W USA rocznie z powodu kwasicy cukrzycowej ketonowej hospitalizowanych jest ok. 100 tys. pacjentów [5]. Umiera z powodu tego ostrego powikłania cukrzycy ok. 5 proc. chorych.
Patogeneza kwasicy cukrzycowej ketonowej jest najlepiej poznana spośród śpiączek cukrzycowych. U podstaw tego stanu leży niedobór insuliny i nadmiar takich hormonów, jak glukagon, katecholaminy, kortyzol, hormon wzrostu. Dochodzi do zaburzeń w zakresie przemiany węglowodanów, tłuszczów i białek.
Wzrost produkcji ketonów w przebiegu kwasicy cukrzycowej ketonowej następuje jako wynik niedoboru insuliny i wzrostu sekrecji hormonów kontrregulacyjnych, a szczególnie epinefryny [6].
W następstwie tego dochodzi do nasilenia lipolizy, co powoduje bardzo istotny wzrost napływu wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu do wątroby. Glicerol zużywany jest podczas glukoneogenezy w wątrobie i w nerkach. Masywny napływ wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby powoduje nasilenie ich przemiany do związków ketonowych, co stymulowane jest przez zwiększone stężenie glukagonu [7].
Wszystkie hormony o działaniu kontrregulacyjnym mają wpływ synergistyczny w tej sytuacji [8].
Istnieje dodatnia korelacja pomiędzy ketonemią a stężeniem wolnych kwasów tłuszczowych i ujemna korelacja pomiędzy ketonemią a peptydem C. Stężenie glukagonu i kortyzolu ma dodatnią korelację ze stężeniem glukozy, ale nie ze stężeniem związków ketonowych we krwi [9].
W diagnostyce różnicowej najistotniejsze jest stwierdzenie ketonurii i ketonemii. Jakkolwiek reakcja z nitroprusydkiem sodu pozwala na określenie obecności tylko kwasu acetooctowego i acetonu, nie pozwala zaś na określenie stężenia kwasu beta-hydroksymasłowego, który odgrywa najistotniejsze znaczenie w śpiączce cukrzycowej ketonowej [10]. Stężenie ciał ketonowych w surowicy krwi może osiągnąć nawet 30 mmol/l.
Oznaczenie stężenia kwasu beta-hydroksymasłowego jest najbardziej wiarygodnym dla ustalenia rozpoznania kwasicy ketonowej, szczególnie w początkowej fazie rozwoju zaburzeń metabolicznych.
U niektórych pacjentów ze śpiączką hipermolalną, poza bardzo znaczną hiperglikemią, zwiększoną osmolarnością, podwyższonym stężeniem mocznika i kreatyniny we krwi, stwierdza się zwiększoną lukę anionową. Za tę ostatnią sytuację odpowiedzialny jest zarówno wzrost ciał ketonowych oraz wzrost kwasu mlekowego. Stężenie ciał ketonowych w surowicy u pacjenta ze śpiączką hipermolalną nieketonową wynosi od 0,5 do 2 mmol/l.
Śpiączka mleczanowa
W przeciwieństwie do śpiączek hiperglikemicznych wymienionych wyżej kwasica mleczanowa i śpiączka mleczanowa nie muszą być powikłaniem cukrzycy. Kwas mlekowy jest silnym kwasem organicznym. Mleczan jest wydalany w bardzo małych ilościach w moczu, zwrotne wchłanianie anionu mleczanowego odbywa się kosztem reabsorpcji kwaśnych anionów związków ketonowych oraz jonu chlorowego, w związku z czym kwasicy mleczanowej często towarzyszy ketonuria i hipochloremia [11].
Stężenie ciał ketonowych u pacjentów z kwasicą mleczanową może być wyższe od 2 mmol/l.
Badanie suchymi testami w moczu nie wykazuje ciał ketonowych u większości tych chorych, gdyż w kwasicy mleczanowej w związku ze wzrostem ilorazu NADH:NAD następuje przewaga procesów redukcyjnych i kwas acetooctowy w przeważającej ilości jest zmieniany w kwas beta-hydroksymasłowy.
Choroba alkoholowa a ketogeneza
Nie wszystkie stany przebiegające z kwasicą ketonową mają związek z cukrzycą. Pacjenci z chorobą alkoholową w trakcie nadużywania alkoholu często mają wymioty, są w stanie przewlekłego głodu. Występują u nich warunki do powstania alkoholowej kwasicy ketonowej. Obserwuje się u nich wzrost stężenia związków ketonowych w surowicy krwi do 7–10 mmol/l, co jest porównywalne czasem ze stężeniem ciał ketonowych w kwasicy cukrzycowej. U tych chorych stosunek NADH:NAD ulega podwyższeniu, co przyczynia się również do zmniejszenia glukoneogenezy. Wysokie stężenie amin katecholowych powoduje obniżenie wydzielania insuliny, co powoduje, że zwiększa się stosunek glukagonu do insuliny. To wszystko łącznie powoduje, że powstają warunki do wydzielania kwasu beta-hydroksymasłowego. W konsekwencji u tych chorych obserwuje się niskie stężenie glukozy we krwi i wzrost stężenia związków ketonowych w surowicy krwi.
Stosunek kwasu beta-hydroksymasłowego do kwasu acetooctowego u tych chorych wynosi jak 7–10:1, podczas gdy u chorych z kwasicą cukrzycową ketonową 3:1.
W różnicowaniu najistotniejszym jest oznaczenie glikemii, która jest prawidłowa lub niska u chorych z alkoholową kwasicą ketonową [10].
Głodowanie
U niektórych ludzi, którzy spożywają w ciągu doby mniej aniżeli 500 kalorii przez wiele dni może wystąpić umiarkowana kwasica ketonowa. Jakkolwiek zdrowe osoby mogą być zdolne do adaptacji przedłużonego głodu, poprzez zwiększenie przemian powstających związków ketonowych przez mięśnie i mózg oraz dzięki zdolności wydalania aninów amonowych przez nerki. U tych ludzi w stanie przewlekłego głodu rzadko stężenie dwuwęglanu we krwi jest niższe niż 18 mEg/l. Glikemia jest u nich zwykle prawidłowa lub niska. Stężenie ciał ketonowych w surowicy krwi wynosi od 0,5 do 2,0 mmol/l [12, 13]. Po 30 dniach głodu stwierdzono, że ciała ketonowe dostarczają 60 proc. energii do ośrodkowego układu nerwowego.
Przyspieszone
głodowanie w ciąży
(accelerated starration)
Glukoza przemieszcza się z krwi matki do krwi płodu przez barierę łożyskową na zasadzie ułatwionej dyfuzji. Inne metabolity, jak aminokwasy, glicerol, wolne kwasy tłuszczowe, związki ketonowe przechodzą przez łożysko do krwi płodu zależnie od ich stężenia we krwi matki. Płód zużytkowuje te substancje w sposób kontrolowany przez własne hormony. Łożysko zapewnia dla płodu dowóz niezbędnych substancji budulcowych i energetycznych dzięki temu, że wydziela odpowiednie hormony do krwi matki.
Główne miejsce zajmuje wśród nich laktogen łożyskowy. Stężenie tego hormonu w przebiegu ciąży systematycznie wzrasta. Hormon ten nasila m.in. lipolizę. Dostarczenie zaś tkankom ciężarnej dużej ilości wolnych kwasów tłuszczowych umożliwia transport zaoszczędzonej w ten sposób glukozy z krwi matki do krwi płodu. Podobny efekt wywołuje prolaktyna.
W następstwie działania tych hormonów oraz ułatwionej dyfuzji glukozy przez łożysko do krwi płodu, w organizmie matki może wystąpić deficyt węglowodanów z równoczesnym zużyciem kwasów tłuszczowych. Stan ten nazywany jest przyspieszonym głodowaniem (accelerated starration). Nie towarzyszy mu wzrost stężenia glukagonu. Zwiększone utlenianie wolnych kwasów tłuszczowych i pojawienie się większej ilości związków ketonowych powodują nietolerancję glukozy i insulinooporność.
Wyżej opisane zmiany hormonalne powodują, że stężenie glukozy u ciężarnych w warunkach fizjologicznych jest niższe, a po posiłku przyrost glikemii jest szybszy i wyższy. W pierwszej połowie prawidłowej ciąży zmiany w lipidogramie są niewielkie, natomiast w okresie późniejszym następuje wzrost stężenia triglicerydów. W razie niedoboru spożywania węglowodanów może wystąpić tzw. przyspieszone głodowanie z ketozą i acetonurią [14].
Wysiłek fizyczny
a ketogeneza
U ludzi zdrowych w czasie wysiłku fizycznego powstaje niewiele ciał ketonowych i niewiele z nich się metabolizuje. Zupełnie odmienna sytuacja jest u chorych na cukrzycę, u których obserwuje się podczas wysiłku fizycznego znacznie większą ich produkcję w stosunku do zużycia, bowiem u chorych z cukrzycą następuje większe uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych z adipocytów. Dzieje się tak dlatego, że u chorych na cukrzycę niejednokrotnie występuje znaczny niedobór insuliny oraz nadmiar hormonów stymulujących lipolizę.
Podsumowanie
Dla lekarza praktyka konieczna jest znajomość problemu ketogenezy u człowieka. Jakże często spotyka się ciała ketonowe w badaniu ogólnym moczu u chorych w okolicznościach pobudzających katabolizm, np. głód, gorączka czy wymioty. Nasilenie powstawania ciał ketonowych spotyka się w drugiej połowie ciąży. Choroba alkoholowa jest powszechnym problemem w codziennej praktyce lekarza pierwszego kontaktu. Znajomość możliwości występowania alkoholowej kwasicy ketonowej jest w związku z tym niezwykle ważna. U pacjentów chorych na cukrzycę typu 1 prowadzących samokontrolę bardzo istotna jest możliwość oceny stanu wyrównania metabolicznego i to nie tylko glikemii, ale i badanie moczu w kierunku glikozurii i ketonurii. Stwierdzenie obecności ciał ketonowych i glikozurii wskazuje na zagrożenie wystąpienia kwasicy ketonowej. Stosowanie pomp osobistych zredukowało liczbę hipoglikemii, ale nasiliło możliwość wystąpienia kwasicy ketonowej. Stwierdzenie tylko ketonurii bez glikozurii w rannej porcji moczu może być pomocne dla rozpoznania nocnej poinsulinowej hipoglikemii. Natomiast badanie obecności ciał ketonowych przy hiperglikemii powyżej 250 mg/dl pozwala na wykrycie zagrożenia kwasicą ketonową.
Oznaczanie ciał ketonowych w moczu powinni umieć wykonać wszyscy chorzy na cukrzycę. Powinni także znać naglące wskazania do ich wykonania, jak złe samopoczucie, suchość w jamie ustnej, wielomocz, nasilenie glikozurii, biegunka, gorączka i inne choroby i inne sytuacje stresowe. Testy służące do półilościowego oznaczania kwasu acetooctowego w moczu lub surowicy krwi oparte są na reakcji Legala z nitroprusydkiem sodu [15]. Oznaczenia są możliwe w zakresie od 0,5 do 16 mmol/l.
Półilościowe wykonanie oznaczenia obecności ciał ketonowych jest bardzo proste. W kwasicy ketonowej wzrasta ilość kwasu beta-hydroksymasłowego, kwasu acetooctowego oraz acetonu. Stosunek kwasu beta-hydroksymasłowego do kwasu acetooctowego może być różny u różnych chorych. I często się zdarza taka sytuacja, że rozwijająca się kwasica zależy głównie od wzrostu kwasu beta-hydroksymasłowego. Może to stanowić poważny problem diagnostyczny. W diagnostyce laboratoryjnej powszechnie stosuje się nitroprusydek sodu dla oznaczenia ciał ketonowych, ale badanie to nie identyfikuje obecności kwasu beta-hydroksymasłowego, lecz obecność kwasu acetooctowego. Najmniej toksycznym, ale działającym narkotycznie związkiem ketonowym jest aceton. Jest on dobrze rozpuszczalny w wodzie, w dużym stężeniu może utrzymywać się stosunkowo długo już po normalizacji glikemii i po obniżenia się stężenia związków ketonowych w surowicy krwi. Ketonuria może utrzymywać się przez kilka dni po zakończeniu leczenia kwasicy ketonowej. Oznaczenie stężenia ciał ketonowych w moczu ww. metodą daje jednak ocenę retrospektywną. W momencie rozpoczęcia się kwasicy ketonowej wynik badania może być negatywny, chociaż istnieje już ketonuria determinowana przez kwas beta-hydroksymasłowy.
Bardzo istotnym jest oznaczenie zarówno stężenia kwasu acetooctowego, jak i kwasu beta-hydroksymasłowego. Kwas beta-hydroksymasłowy można oznaczać metodą enzymatyczną z dehydrogenezą kwasu beta-hydroksymasłowego. Szybkie oznaczenie stężenia kwasu beta-hydroksymasłowego jest możliwe dzięki zastosowaniu technologii biosensorycznej, wykorzystującej zjawiska elektrochemiczne [16]. Obecnie na świecie istnieje możliwość oznaczeń również kwasu beta-hydroksymasłowego dzięki suchym testom, co pozwala na uniknięcie omyłek, które mogą mieć miejsce przy stosowaniu testów z nitroprusydkiem sodu.
Ważne jest, aby oznaczano w surowicy krwi zarówno kwas acetooctowy, jak i kwas beta-hydroksymasłowy.
Należy podkreślić, że w obecnie stosowanych suchych testach może zachodzić fałszywa reakcja na obecność związków ketonowych (kwas acetooctowy, aceton) w moczu. I tak podczas stosowania z leków grupy levodopa, fenforminy, związków pirydynowych, dużych dawek kwasu acetylosalicylowego, kaptoprilu można obserwować to zjawisko.
Piśmiennictwo
1. Mayes PA, Laker ME. Regulation of ketogenesis in the liver. Biochem Soc Trans 1981; 9: 339.
2. McGarry JD, Foster DW. Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production. Ann Rev Biochem 1980; 49: 395.
3. Centers for Disease Control Division of Diabetes: Diabetes Surveillance 1991, Washington DC., US. Govt Printing Office, 1992; 635.
4. Umpierrez GE, Kelly JP, Navarrete JE, Casals MMC, Kitabchi AE. Hyperglycemic crises in urban blocks. Arch Intern Med 1997; 157: 669.
5. Fishbein HA, Palumbo PJ. Acute metabolic complications in diabetes. In: Diabetes in America. National Diabetes Data Group, National Institutes of Health 1995; 283 (NIH publ. No 95-1468).
6. Jensen HD, Caruso M, Heiling V. Insulin regulation of lipolisis in nondiabetic and IDDM subjects. Diabetes 1989; 38: 1595.
7. Carlson MG, Snead WL, Campbell PJ. Regulation of free fatty acid metabolism by glucagon. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 11.
8. De Fronzo RA, Matsuda M, Barret E. Diabetic ketoacidosis: a combined metabolic-nephrologic approach to therapy. Diabetes Rev 1994; 2: 209.
9. Malchoff CD, Pohl SL, Kaiser DL, Carey RA. Determinants of glucose and ketaacid concentrations in acutely hyperglycemic diabetes patients. Am J Med 1984; 77: 275.
10. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Murphy MB, et al. Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 131.
11. Czyżyk A. Patofizjologia i klinika cukrzycy. PWN, Warszawa 1997; 462.
12. Cahill GF. Starvation in man. N Engl J Med 1970; 282: 675.
13. Frayn KN. Metabolic regulation. Portland Press. London 1996; 163.
14. Czyżyk A. Patofizjologia i klinika cukrzycy. PWN, Warszawa 1997; 551.
15. Tatoń J, Czech A. Diabetologia. PZWL, Warszawa 2001; 381.
16. Porter WH, Yao HH, Karounos DG. Laboratory and clinical evaluation of assys for beta-hydroxybutyrate. Am J Clin Pathol 1997; 107: 353.
prof. dr hab. med.
Waldemar Karnafel
kierownik Katedry i Kliniki
Gastroenterologii i Chorób
Przemiany Materii
Akademii Medycznej w Warszawie
|
Autor
Zapisane
).